Kolesterol hober sig op i årernes vægge og blokerer dermed blodgennemstrømning, hvilket kan føre til blodpropper og slagtilfælde.Forskerne fra Johns Hopkins har identificeret det enzym, der er årsag til forhøjet kolesterol og fundet et stof, der kan hæmme det.

Forskere finder effektiv metode mod forhøjet kolesterol

Nye banebrydende kolesterol-forsøg, der både afslører årsagen til forhøjet kolesterol og en måde at forebygge det på, kan blive enden for mange alvorlige hjertekar-sygdomme.

 

Forhøjet kolesterol er nemlig en afgørende årsag til åreforkalkning og dermed alvorlige hjertekar-sygdomme, som blodpropper, slagtilfælde og hjertesygdom.

I en serie af eksperimenter fra Johns Hopkins School of Medicine i Baltimore, der er præsenteret i tidsskriftet Circulation, har forskerne identificeret og stoppet virkningen af en enkelt molekylær synder, der er skyld i en række biologiske maskinfejl, som påvirker kroppens evne til korrekt at bruge, transportere og rense sig selv for kolesterol.

Der er tale om et fedt- og sukkermolekyle kaldet glycosphingolipid eller GSL, der sidder i alle cellers membraner og er mest kendt for at regulere cellevækst. Resultaterne af forsøgene viser, at det selvsamme molekyle også regulerer den måde, hvorpå kroppen håndterer kolesterol.

Men udover at identificere molekylet lykkedes det også Johns Hopkins forskerne at blokere syntesen af GSL-molekylet med et eksisterende menneskeskabte stof kaldet D-PDMP og derved forhindre udviklingen af hjertesygdomme hos mus og kaniner fodret med et højt fedt- og kolesterolindhold.

Resultaterne viser, at D-PDMP synes at fungere ved at påvirke gener, der regulerer fedtstofskiftet på flere fronter - både den måde celler udleder og absorbere kolesterol fra mad og den måde kolesterol transporteres til væv og organer, hvor det derefter bliver nedbrudt i leveren og udskilt fra kroppen.

"De nuværende kolesterolsænkende mediciner tackler problemet på en enkelt front - enten ved at blokere kolesterol syntese eller ved at forhindre kroppen i at optage for meget af det," siger chefforsker Subroto Chatterjee, der er hjerte-metabolisk ekspert på Johns Hopkins Børnecenter.

Rammer flerstrenget

"Men åreforkalkning er et flerstrenget problem, der kræver at man rammer den unormale kolesterolcyklus fra flere vinkler. Ved at hæmme syntesen af GSL, tror vi, at vi har opnået præcis det."

Helt konkret viste forsøgene, at behandling med D-PDMP medført:

  • et fald i dyrenes niveauer af såkaldt low-density lipoprotein, LDL, kaldet det dårlige kolesterol; 
  • et fald i oxideret LDL, en særlig ondartet form for fedt, der dannes, når LDL oxyderes af frie radikaler. Oxideret LDL klæber lettere til blodkarrene vægge, hvor det starter inflammation, beskadiger karvæggene og fremmer åreforkalkning; 
  • en stigning i high-density lipoprotein, HDL, kaldet god kolesterol, der er kendt for at modvirke virkningerne af LDL ved at udrense det;
  • et betydeligt fald i triglycerider, en anden type af åreforkalkende fedt.

Disse effekter blev observeret i dyr på en daglig D-PDMP behandling, selvom de spiste en kost, der bestod af 20 procent triglycerider - hvilket oversat til menneskeføde svarer til at spise en fedtet burger til morgenmad, frokost og middag. Desuden synes D-PDMP at ramme de værste biprodukter af afvigende cellevækst signalering meget præcist - eksempelvis oxideret LDL og aktiviteten af visse stoffer, der forårsager betændelse i arterierne - vel at mærke uden at selve cellevæksten ændres.

D-PDMP bruges allerede i vid udstrækning i grundforskning til eksperimentelt at blokere og studere cellevækst samt andre basale cellefunktioner og betragtes som sikkert for dyr, siger forskerne. For eksempel fik dyrene i den aktuelle undersøgelse ingen bivirkninger, selv når de fik D-PDMP-doser, der var 10 gange større end den mindst effektive dosis. Forskerholdet er derfor i øjeblikket ved at designe en sammensatt lægemiddel med D-PDMP, som de snart planlægger at teste på andre dyr og i sidste ende på mennesker.

Normale arterier

Undersøgelsen viste, at væggene på kroppens største blodåre, aorta, hos mus på lavdosis D-PDMP var betydeligt tyndere end hos mus, der ikke havde fået D-PDMP - og nærmest ikke havde nogle aflejringer. Til forskernes overraskelse havde mus, der spiste en kost med et højt fedtindhold og var behandlet med højdosis D-PDMP næsten normale arterier uden aflejringer, hvilket nærmest var på linie med raske mus.

Og da de målte hvor godt og hvor hurtigt blod strømmede gennem dyrenes blodkar, konstaterede de at mus fodret med en fedtrig kost plus D-PDMP havde normal blodgennemstrømning. Mus, der fik en fedtrig kost uden D- PDMP havde forudsigeligt en begrænset gennemstrømning.

Langsommere blodgennemstrømning signalerer tilstopning af blodårerne og er en markør for åreforkalkning.

Når forskerne undersøgte celler fra dyrenes lever - det vigtigste sted for fedtsyntese og nedbrydning - bemærkede de markante forskelle i aktiviteten for flere gener, der regulerer kolesterols stofskiftet. Mus behandlet med D-PDMP havde især højere niveauer af to enzymer, der er ansvarlige for at opretholde kroppens sarte fedtbalance fordi de regulerer den måde cellerne optager og nedbryder kolesterol.

D-PDMP synes at stimulere en klasse af cellers proteinpumper, der har til opgave at sikre en sund kolesterolbalance ved at transportere kolesterol ind og ud af blodbanen. Desuden viste D-PDMP-mus sig at have højere niveauer af lipoprotein lipase, der er et enzym, som er ansvarlig for nedbrydningen af triglycerider. En mangel på dette enzym medfører farlig ophobning af triglycerider i blodet.

Vigtigt alternativ til statiner

Behandling med D-PDMP booster også aktiviteten af et enzym, der er ansvarlig for rensning af kroppen for fedt ved at konvertere disse fedtstoffer til galde, som er et fedtopløsende stof, der udskilles af leveren.

I et sidste sæt eksperimenter sammenlignede forskerne effekten af behandling med D-PDMP hos to grupper af sunde kaniner, der alle fik en kost med et højt fedtindhold. Halvdelen af dem fik dog også D-PDMP-behandling. Kaniner, der spiste meget fedt uden at være behandlet med D-PDMP udviklede alle de klassiske tegn på åreforkalkning - fedtholdige aflejringer i arterierne og stive , indsnævrede blodkar.

Deres kolesteroltal steg til 17 gange det normale, hvorimod kaniner behandlet med D-PDMP aldrig fik årefolkning eller et unormalt højt kolesteroltal.

Forskerne håber at deres forskning på lang sigt kan blive et - væsentligt bedre - alternativ til den nuværende kolesterolsænkende medicin, som statiner, der ifølge ekspertene har vist sig ikke at fungere hos omkring en tredjedel af de mennesker, der tager dem.