Fedtceller starter selv ond diabetes-cirkel

Fedtceller skaber uro i immunsystemet, når de er mange nok.
 

Jo mere fedtvæv, du har, jo større er risikoen for at du får diabetes 2.

Ophobningen af fedtceller - kaldet adipocytter - starter en kompliceret proces, der medfører en inflammatorisk reaktion, som tilsyneladende ikke har noget formål.

Inflammatoriske reaktioner er normalt kroppens forsøg på at bekæmpe vira og bakterier (som betændelse bekæmper bakterier i sår), men kan også opstå fordi kroppens immunsystem fejlagtigt tror at det bliver angrebet. Det er det man kalder autoimmune sygdomme. Eksempelvis leddegigt og psoriasis.

Inflammation i fedtvævet er resultatet af en række begivenheder, der fører til udviklingen af diabetes 2 hos nogle fede mennesker. Men forskerne har ikke forstået, hvad der udløser betændelse, eller hvorfor.

I Cell Metabolism i denne måned afslører en rapport fra The Methodist Hospital at fedtceller selv har - en del af - skylden. En kost med et højt  kalorieindhold bevirke, at cellerne sætter fut i immunsystemet gennem en proces, der kaldes major histocompatibility complex II (MHCII).

Fedtceller hos overvægtige mus og mennesker sender falske nødsignaler, selv om de ikke er under angreb af patogener (vira eller bakterier). Men det gør alligevel stadig lokale immunceller urolige, og forårsager inflammation.

"Vi vidste ikke at fedtceller kunne starte denne inflammatoriske reaktion," siger chefforsker og direktør for Methodist Diabetes & Metabolism Institute Dr. Willa Hsueh.

"Det er fordi i meget lang tid ikke troede at disse celler gjorde andet end at ophobe og frigive energi. Men vi har nu lært, at adipocytter ikke stoler på, at lokale immunceller beskytter dem - de spiller en meget aktiv rolle i deres eget forsvar Og det er ikke altid en god ting."

Mulighed for ny medicin

Ved at udpege MHCII som en årsag til inflammation, har forskerne også identificeret et mål for nye lægemidler til behandling af fedme. "Blokering af MHCII reaktionen på adipocytternes uro, ville ikke helbrede fedme, men det kunne gøre det muligt for lægerne at afhjælpe nogle af fedmens værste konsekvenser," siger Hsueh.

"MHCII-reaktionen på fedtcellernes uro synes ikke at være nyttig for kroppen," siger medforfatter Christopher Lyon, Ph.D.

"Det er slet ikke klart hvad fordelen skulle være af alle de langsigtede negative konsekvenser som insulinresistens og med tiden fuld diabetes. Dette synes blot at være en løbsk immunrespons på en moderne kalorierig kost."

"Hovedpointen er, at disse fedtceller bider tilbage. De gør det, som de skal gøre - ophober og frigiver energi - men reagerer negativt på alt for meget af det," supplerer Hsueh.

Forskernes resultater er baseret på studier af fedtceller fra overvægtige, kvinder (via biopsi) og fede hanmus. Forskerne forventer at resultaterne vil være de samme for overvægtige mænd og fede hunmus, men understreget at det er nødvendigt med yderligere undersøgelser for at fastslå dette.

Skaber uro i immunsystemet

Den immunologiske fedtcelle inflammation er kompleks.

Det begynder med at overskydende næringsstoffer fra blodbanen omdannes og lagres som fedt, hvorefter det stimulerer produktionen af hormonet leptin.

Overskydende leptin grundet et høj kalorieindtag får CD4 T-celler til at producere et andet signalmolekyle, interferon gamma, som får adipocyter til at starte MHCII.

Denne interaktion mellem adipocytter og T-celler ser ud til at initiere den inflammatoriske respons på en fedtrig kost.

Hsueh og hendes gruppe fandt, at fede mus, der mangler MHCII, fik færre inflammatoriske reaktioner.

Interferon gamma fra T-celler forværrer de betændte adipocytters adfærd og får en anden type immuncelle, M2 makrofager, til at omdanne sig til en pro-inflammatorisk (M1) version.

"Det var kendt, at makrofager og T-celler er vigtige aktører," siger dr. Tuo Deng.

"Men ingen vidste, hvilket startsignal, der antændte inflammation."

Da forskerne undersøgte hvilke gener, der blev forøget hos overvægtige forsøgspersoner fandt de høj aktivitet hos de fleste MHCII komplekse og MHCII antigen aktiverende gener. Lignende gen aktivitetsmønstre blev observeret hos mus efter to uger på en fedtrig kost - og de resultater afspejlede inflammatoriske ændringer i fedtvævs CD4 T-celler.

Hsueh siger, at hvis hun og hendes gruppe kan identificere antigener, som MHCII kombinerer med T-celler i fedtvæv, har medicinforskere en ny mulighed for at behandle fedtvævs inflammation hos overvægtige patienter.

Hypotesen er, at hvis en behandling kan gribe ind i produktionen eller MHCII dannelsen af disse antigener, vil det reducere aktiveringen af fedtvævets immunceller og dermed reducere inflammation.

At fastslå hvilke MHCII antigener, der er involveret i fedtvævs inflammatoriske reaktion på vægtøgning er en af hendes gruppes næste mål, siger Hsueh.